Аутофагия

Типы и механизмы аутофагии

А: Схема образования аутофагосомы: изолирующая мембрана окружает клеточные структуры и создает аутофагосому (AP), которая сливается с лизосомой и создает аутолизосому (AL).
В: Электронная микрофотография аутофагосомных структур в жировом теле личинки дрозофилы. С: Помеченные флуоресцентной меткой аутофагосомы в клетках печени голодающей мыши

Сейчас различают три типа аутофагии — микроаутофагию, макроаутофагию и шаперон-зависимую аутофагию. При микроаутофагии макромолекулы и обломки клеточных мембран просто захватываются лизосомой. Таким путём клетка может переваривать белки при нехватке энергии или строительного материала (например, при голодании). Но процессы микроаутофагии происходят и при нормальных условиях и в целом неизбирательны. Иногда в ходе микроаутофагии перевариваются и органоиды; так, у дрожжей описана микроаутофагия пероксисом и частичная микроаутофагия ядер, при которой клетка сохраняет жизнеспособность.

При макроаутофагии участок цитоплазмы (часто содержащий какие-либо органоиды) окружается мембранным компартментом, похожим на цистерну эндоплазматической сети. В результате этот участок отделяется от остальной цитоплазмы двумя мембранами. Такие двухмембранные органеллы, окружающие удаляемые органеллы и цитоплазму, называются аутофагосомы. Аутофагосомы соединяются с лизосомами, образуя аутофаголизосомы, в которых органеллы и остальное содержимое аутофагосом перевариваются.

Видимо, макроаутофагия также неизбирательна, хотя часто подчеркивается, что с помощью неё клетка может избавляться от «отслуживших свой срок» органоидов (митохондрий. рибосом и др.).

Третий тип аутофагии — шаперон-опосредованная. При этом способе происходит направленный транспорт частично денатурировавших белков из цитоплазмы сквозь мембрану лизосомы в её полость, где они перевариваются. Этот тип аутофагии, описанный только для млекопитающих, индуцируется стрессом. Она происходит при участии цитоплазматических белков-шаперонов семейства hsc-70, вспомогательных белков и LAMP-2, который служит мембранным рецептором комплекса шаперона и белка, подлежащего транспорту в лизосому.

При аутофагическом типе клеточной гибели перевариваются все органеллы клетки, оставляя лишь клеточный дебрис, поглощаемый макрофагами.

Регуляция аутофагии

Аутофагия сопровождает жизнедеятельность любой нормальной клетки в обычных условиях. Основными стимулами к усилению процессов аутофагии в клетках могут служить

• нехватка питательных веществ
• наличие в цитоплазме повреждённых органелл
• наличие в цитоплазме частично денатурировавших белков и их агрегатов

Кроме голодания, аутофагия может индуцироваться окислительным или токсическим стрессом.

В настоящее время на дрожжах детально изучаются генетические механизмы, регулирующие аутофагию. Так, для образования аутофагосом необходима активность многочисленных белков Atg-семейства (autophagosome-related proteins). Гомологи этих белков найдены у млекопитающих (в том числе и человека) и растений.

Значение аутофагии при нормальных и патологических процессах

Аутофагия — один из способов избавления клеток от ненужных органелл, а также и организма от ненужных клеток.

Особенно важна аутофагия в процессе эмбриогенеза, при так называемой самопрограммируемой клеточной гибели. Сейчас этот вариант аутофагии чаще называют каспаза-независимым апоптозом. Если эти процессы нарушаются, а разрушенные клетки не удаляются, то эмбрион чаще всего становится нежизнеспособным

Иногда благодаря аутофагии клетка может восполнить недостаток питательных веществ и энергии и вернуться к нормальной жизнедеятельности. Напротив, в случае интенсификации процессов аутофагии клетки разрушаются, а их место во многих случаях занимает соединительная ткань. Подобные нарушения являются одной из причин развития сердечной недостаточности.

Нарушения в процессе аутофагии могут приводить к воспалительным процессам, если части мёртвых клеток не удаляются.

Особенно большую (хотя и не до конца понятную) роль нарушения аутофагии играют в развитии миопатий и нейродегенеративных болезней. Так, при болезни Альцгеймера в отростках нейронов пораженных участков мозга наблюдается накопление незрелых аутофагосом, которые не транспортируются к телу клетки и не сливаются с лизосомами. Мутантные хантингтин и альфа-синуклеин — белки, накопление которых в нейронах вызывает, соответственно, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона — поглощаются и перевариваются при шаперон-зависимой аутофагии, и активация этого процесса предотвращает образование их агрегатов в нейронах.

Аутофагия: за что дали Нобелевскую премию по медицине

Впервые этот процесс описал в 1963 году бельгийский биолог Кристиан де Дюв, который наблюдал, как клетки «переваривают» ненужные вещества при помощи особых органелл, которые де Дюв назвал лизосомами. Однако механизмы аутофагии стали понятны только после экспериментов Ёсинори Осумы (в настоящее время он работает в Токийском технологическом институте в Йокогаме). Чтобы определить, какие гены отвечают за протекание аутофагии, Осума экспериментировал с штаммами дрожжей, у которых этот процесс протекал с отклонением от нормы.

Впервые этот процесс описал в 1963 году бельгийский биолог Кристиан де Дюв, который наблюдал, как клетки «переваривают» ненужные вещества при помощи особых органелл, которые де Дюв назвал лизосомами. Однако механизмы аутофагии стали понятны только после экспериментов Ёсинори Осумы (в настоящее время он работает в Токийском технологическом институте в Йокогаме). Чтобы определить, какие гены отвечают за протекание аутофагии, Осума экспериментировал с штаммами дрожжей, у которых этот процесс протекал с отклонением от нормы.

У клетки есть два способа избавиться от биологического «мусора». Во-первых, она может воспользоваться огромными молекулами убиквитин-протеазы — фермента, который способен расщеплять белки на отдельные аминокислоты. Протеазы свободно плавают в цитоплазме. Осума исследовал второй способ — расщепление «мусора» в лизосомах; именно он называется аутофагией.

Процесс аутофагии: сначала вокруг объекта — молекулы, части органеллы, органеллы, бактерии или вируса, формируется мембрана. Когда она замыкается, образовавшаяся аутофагосома транспортирует объект к лизосоме и объединяется с ней в аутолизосому, где и происходит расщепление объекта.

Аутофагия реализуется следующим образом: сначала клетка секвестрирует (изолирует) подлежащие уничтожению молекулы, выстраивая вокруг них мембрану. Получившаяся квазиорганелла с заключенной в нее молекулой или даже другой органеллой называется аутофагосомой. Затем аутофагосома сближается с лизосомой, образуя аутолизосому. Внутри нее изолированный объект подвергается воздействию гидролаз — ферментов, которые растворяют его.

Аутофагия - нормальная часть жизненного цикла клетки. Она обеспечивает выживание клетки при голодании, делает возможной дифференциацию клеток и контроль роста, а также участвует в регуляции многих других процессов в клетке. Неправильное протекани е аутофагии связывают с развитием болезни Паркинсона, диабета 2 типа и других болезней. Однако практического применения открытия Осуми и его коллег еще не нашли.